Lo strato esterno della pelle, l’epidermide, si trasforma continuamente per sostituire le cellule morte o danneggiate nel corso della nostra vita. Le cellule staminali della pelle devono prendere continuamente delle decisioni: creare altre copie di se stesse (auto-rinnovamento) o cambiare il loro destino verso la differenziazione. I meccanismi molecolari che controllano questo processo sono ancora poco conosciuti. Ora un gruppo di ricercatori ha identificato un interruttore molecolare che svolge un ruolo precoce e critico nel processo di differenziazione delle cellule staminali della pelle.

È la stagione delle scottature. Molti di noi hanno sperimentato il dolore e la desquamazione che derivano dal tempo trascorso al sole senza protezione, ma forse non ci soffermiamo su una parte notevole e vitale del processo: la rigenerazione della pelle, quando il tessuto danneggiato viene sostituito da uno nuovo.

Anche senza scottature, lo strato esterno della pelle, l’epidermide, si trasforma continuamente per sostituire le cellule morte o danneggiate durante tutta la nostra vita. Questo strato epidermico costituisce una barriera essenziale per il corpo umano, riducendo la perdita di acqua e combattendo le minacce ambientali. Gli scienziati stanno lavorando per identificare i meccanismi molecolari che controllano la rigenerazione epidermica della pelle, ma molto rimane ancora poco conosciuto.

Ora un gruppo di ricerca della Northwestern University ha identificato un interruttore molecolare, attraverso una proteina chiamata CDK9, che svolge un ruolo precoce e critico nel processo di differenziazione delle cellule staminali della pelle. Questo interruttore è “spento” nelle cellule staminali. Quando l’interruttore viene acceso, un gruppo specifico di geni si attiva immediatamente per attivare i regolatori genici a valle, consentendo alle cellule della pelle di acquisire progressivamente la funzione di barriera. I risultati hanno rilevanza per una migliore comprensione del cancro e della guarigione delle ferite, oltre che per la comprensione fondamentale della rigenerazione della pelle.

“Le cellule staminali della pelle devono continuamente prendere decisioni: creare altre copie di se stesse – un processo noto come auto-rinnovamento – o cambiare il loro destino verso la differenziazione. Un delicato equilibrio tra queste due decisioni è cruciale per mantenere l’integrità della pelle e la sua funzione di barriera”, ha detto Xiaomin Bao, biologo delle cellule staminali della Northwestern che ha supervisionato la ricerca. “Abbiamo scoperto che l’interruttore si lega a regioni genomiche selezionate all’interno delle cellule staminali, pronte a innescare l’interruttore del destino cellulare per avviare il movimento delle cellule staminali verso la differenziazione”.

Bao è professore assistente di bioscienze molecolari presso il Weinberg College of Arts and Sciences e professore assistente di dermatologia alla Northwestern University Feinberg School of Medicine. Il suo laboratorio studia la biologia fondamentale del processo di differenziazione delle cellule staminali della pelle.

L’integrità dell’epidermide cutanea si basa su sottoinsiemi di cellule staminali cutanee che si auto-rinnovano o si differenziano continuamente, compensando l’usura quotidiana. Il processo di differenziazione comporta cambiamenti significativi in più di 6.000 geni, che interrompono la proliferazione delle cellule staminali e attivano i geni della funzione barriera.

Integrando genomica, genetica e inibizione farmacologica su modelli di pelle umana, Bao e il suo team hanno identificato che l’interruttore dell’attività della chinasi della proteina CDK9 svolge un ruolo chiave nella decisione delle cellule di avviare la differenziazione e acquisire progressivamente la funzione di barriera del tessuto. L’attività della chinasi è disattivata nello stato di cellula staminale e i geni a risposta rapida controllati direttamente dalla chinasi sono soppressi.

Quando l’attività della chinasi è attiva, i geni a risposta rapida vengono attivati e inducono successivamente gli effettori a valle, un gruppo di fattori di trascrizione che possono guidare ulteriormente l’espressione dei geni della funzione barriera.

La CDK9 (chinasi ciclina-dipendente 9) svolge un ruolo cruciale nella modulazione dell’espressione genica nella fase di “trascrizione”, un processo di copiatura di specifiche regioni del DNA in RNA, prima che l’RNA possa servire da modello per sintetizzare nuove proteine. Nello stato di cellula staminale, la CDK9 è mantenuta nello stato “off” quando è legata alle proteine AFF1 e HEXIM1 sul DNA, in attesa di specifici segnali cellulari, come l’attivazione della segnalazione della proteina chinasi C. Una volta attivata la segnalazione, questa è sufficiente a far passare CDK9 dallo stato inattivo a quello attivo, consentendo la rapida sintesi di RNA dalle regioni genomiche direttamente legate da CDK9, hanno scoperto i ricercatori.

Il passaggio è rapido. “Tutti i componenti sono pronti ad agire nel profondo delle cellule staminali“, ha detto Bao. Quando la cellula staminale riceve specifici segnali esterni, la risposta all’interno del nucleo è molto rapida: la CDK9 attivata provoca l’espressione di geni a risposta rapida, come ATF3, nel giro di un’ora. L’espressione di ATF3 induce in modo potente diversi fattori di trascrizione a valle per ricablare il destino cellulare verso la differenziazione. Questo rapido interruttore per l’attivazione dei geni si basa anche sul pre-reclutamento del macchinario per la sintesi dell’RNA, insieme a CDK9, sui geni a risposta rapida, prima che la segnalazione venga attivata.

“Stiamo sondando l’ignoto“, ha detto Bao. “La regolazione delle cellule staminali è fondamentale per sostenere l’integrità dei tessuti umani. Abbiamo trovato un meccanismo chiave che avvia il cambiamento del destino delle cellule staminali della pelle verso la differenziazione, un processo integrale della rigenerazione. Imparare di più sui meccanismi molecolari fondamentali può aiutare a comprendere molte diverse malattie umane”.

Journal Reference:

Sarah M. Lloyd, Daniel B. Leon, Mari O. Brady, Deborah Rodriguez, Madison P. McReynolds, Junghun Kweon, Amy E. Neely, Laura A. Blumensaadt, Patric J. Ho, Xiaomin Bao. CDK9 activity switch associated with AFF1 and HEXIM1 controls differentiation initiation from epidermal progenitors. Nature Communications, 2022; 13 (1) DOI: 10.1038/s41467-022-32098-2