Cigarette smoking constitutes a leading global cause of morbidity and preventable death1, and most active smokers report a desire or recent attempt to quit2. Smoking-cessation-induced weight gain (SCWG; 4.5 kg reported to be gained on average per 6–12 months, >10 kg year–1 in 13% of those who stopped smoking3) constitutes a major obstacle to smoking abstinence4, even under stable5,6 or restricted7 caloric intake. Here we use a mouse model to demonstrate that smoking and cessation induce a dysbiotic state that is driven by an intestinal influx of cigarette-smoke-related metabolites. Microbiome depletion induced by treatment with antibiotics prevents SCWG. Conversely, fecal microbiome transplantation from mice previously exposed to cigarette smoke into germ-free mice naive to smoke exposure induces excessive weight gain across diets and mouse strains. Metabolically, microbiome-induced SCWG involves a concerted host and microbiome shunting of dietary choline to dimethylglycine driving increased gut energy harvest, coupled with the depletion of a cross-regulated weight-lowering metabolite, N-acetylglycine, and possibly by the effects of other differentially abundant cigarette-smoke-related metabolites. Dimethylglycine and N-acetylglycine may also modulate weight and associated adipose-tissue immunity under non-smoking conditions. Preliminary observations in a small cross-sectional human cohort support these findings, which calls for larger human trials to establish the relevance of this mechanism in active smokers. Collectively, we uncover a microbiome-dependent orchestration of SCWG that may be exploitable to improve smoking-cessation success and to correct metabolic perturbations even in non-smoking settings.

Microbiota intestinale modula l’aumento di peso nei topi dopo l’esposizione al fumo interrotta
Il fumo di sigaretta costituisce una delle principali cause globali di morbilità e morte prevenibile1, e la maggior parte dei fumatori attivi riferisce un desiderio o un recente tentativo di smettere2. Smoking-cessation-induced weight gain (SCWG; 4.5 kg segnalato per essere guadagnato in media per 6-12 mesi, >10 kg anno-1 in 13% di coloro che hanno smesso di fumare3) costituisce un grosso ostacolo all’astinenza dal fumo4, anche sotto stabile5,6 o ristretto7 apporto calorico. Qui usiamo un modello di topo per dimostrare che il fumo e la cessazione inducono uno stato disbiotico che è guidato da un afflusso intestinale di sigaretta-fumo correlati metaboliti. Impoverimento del microbioma indotto dal trattamento con antibiotici impedisce SCWG. Al contrario, il trapianto di microbioma fecale da topi precedentemente esposti al fumo di sigaretta in topi privi di germi ingenui all’esposizione al fumo induce un eccessivo aumento di peso attraverso diete e ceppi di topi. Metabolicamente, il microbioma indotto SCWG coinvolge un ospite concertato e lo smistamento del microbioma di colina dietetica a dimetilglicina guidando una maggiore raccolta di energia intestinale, accoppiato con l’esaurimento di un cross-regolato peso-abbassamento metabolita, N-acetilglicina, e possibilmente dagli effetti di altri metaboliti differenzialmente abbondanti sigaretta-fumo-related. Dimetilglicina e N-acetilglicina può anche modulare il peso e associato adiposo – immunità del tessuto in condizioni non fumatori. Osservazioni preliminari in una piccola coorte umana trasversale supportano questi risultati, che richiede studi umani più grandi per stabilire la rilevanza di questo meccanismo nei fumatori attivi. Collettivamente, scopriamo un microbioma-dipendente orchestrazione di SCWG che può essere sfruttabile per migliorare il successo di smettere di fumare e per correggere le perturbazioni metaboliche anche nelle impostazioni non fumatori.

Cosa aggiunge questo studio
Sulla base delle caratteristiche lipofile della vitamina D e del ruolo di specifici batteri nella solubilizzazione di nutrienti, i I ricercatori hanno esaminato il microbiota intestinale di topi esposti al fumo di sigaretta per tre settimane e hanno individuato alterazioni nella sua composizione. Anche dopo aver terminato l’esposizione al fumo, il microbiota risultava alterato. Sono stati inoltre osservati cambiamenti nei livelli di metaboliti batterici, con conseguente aumento di peso anche quando l’apporto calorico dei topi era limitato. Cambiamenti simili (microbiota intestinale e metaboliti) sono stati osservati in uno studio su un piccolo gruppo di persone.

Conclusioni
I risultati ottenuti dimostrano un possibile ruolo del microbiota intestinale nell’aumento di peso riscontrato negli ex-fumatori; inoltre, potrebbero consentire lo sviluppo di interventi volti ad attenuare l’aumento di peso indotto dalla cessazione del fumo e a incrementare il successo a lungo termine.

Il fumo di sigaretta è la principale causa di morte prevenibile in tutto il mondo; tuttavia, molti fumatori non tentano di smettere per paura di ingrassare.

Un recente studio condotto su modelli murini ha dimostrato che a causare un incremento del peso dopo aver spento la fatidica “ultima sigaretta” potrebbe essere un’alterazione nella composizione del microbiota (disbiosi intestinale).

I risultati, pubblicati su Nature, potrebbero dunque spiegare perché gli ex fumatori spesso tendono a ingrassare.

Ma non solo: questo studio apre una nuova prospettiva per sviluppare interventi in grado di ottimizzare il successo della cessazione dal fumo a lungo termine.

Sigarette e aumento del peso
Diversi studi pubblicati negli scorsi anni hanno dimostrato che gli ex-fumatori aumentano in media di 4,5 kg ogni 6-12 mesi e che nel 13% dei casi l’incremento del peso in un anno è maggiore di 10 kg.

Inoltre, alcuni studi hanno osservato un’associazione tra l’abitudine al fumo di sigaretta e cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale.

Per chiarire come tali alterazioni siano in grado di influenzare l’aumento di peso che si verifica dopo aver smesso di fumare, Eran Elinav del Weizmann Institute of Science e i suoi colleghi hanno esaminato il microbiota intestinale di topi esposti al fumo di sigaretta per tre settimane e li hanno confrontati con topi di controllo, scoprendo che l’esposizione al fumo, in particolare a metaboliti del fumo di sigaretta come la nicotina, porta a cambiamenti nella composizione del microbiota intestinale.

Inoltre, i ricercatori hanno osservato nei topi germ-free che hanno ricevuto un trapianto di microbiota fecale da topi esposti al fumo un aumento del peso maggiore rispetto agli animali che hanno ricevuto il microbiota di topi di controllo.

Questo effetto è stato osservato sia in topi nutriti con una dieta ricca di grassi sia in topi che hanno seguito una dieta standard. La somministrazione di antibiotici ha invece impedito l’aumento di peso.

Successivamente, il team di studiosi ha effettuato analisi del sangue e dei metaboliti fecali di topi esposti o meno al fumo di sigaretta, scoprendo che i primi producono livelli maggiori di metaboliti che aiutano a estrarre energia dagli alimenti e che quindi promuovono l’aumento di peso.

Metaboliti batterici sotto accusa
Alcune delle molecole associate all’aumento di peso sono metaboliti dell’aminoacido glicina, inclusa la dimetilglicina (DMG), una molecola che può essere sintetizzata a partire dal solfato di colina introdotto con la dieta.

I ricercatori hanno osservato che i topi ai quali è stata somministrata una dieta priva di solfato di colina erano meno inclini all’aumento di peso associato alla cessazione dell’esposizione al fumo di sigaretta.

Inoltre, i ricercatori hanno osservato una riduzione nei livelli di DMG nei topi esposti al fumo e trattati con antibiotici.

Infine, è stato analizzato il microbiota di 96 partecipanti a uno studio clinico non correlato, che ha permesso di identificare nei fumatori alterazioni nella composizione del microbiota intestinale e livelli ematici più elevati di metaboliti come colina e DMG.

Conclusioni
Sebbene i risultati ottenuti siano preliminari e debbano essere confermati in studi più ampi, questa ricerca ha dimostrato per la prima volta un possibile ruolo del microbiota nell’aumento di peso associato alla cessazione del fumo di sigaretta.

Inoltre, come suggeriscono gli autori dello studio, «una terapia dietetica, microbica e postbiotica mirata può essere utilizzata per attenuare l’aumento di peso indotto dalla cessazione del fumo e migliorare le percentuali di successo».